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圖:NRF2抗氧化通路的紊亂是兒童早衰癥干細胞衰老的驅動力(引自CELL 2016

中國科學院生物物理研究所劉光慧實驗室與美國國立衛生研究院(NIH)國家癌癥研究所Tom Misteli研究組合作,通過篩選具有逆轉人類細胞衰老潛能的基因,發現轉錄因子NRF2NF-E2-related factor 2)介導的細胞抗氧化通路的紊亂是導致細胞衰老的驅動力。進一步,通過篩選具有激活NRF2通路功能的小分子化合物,發現一種用于治療脂肪肝的NRF2激動劑奧替普拉(Oltipraz)可以延緩間充質干細胞衰老的進程,并提高其體內活性。該研究成果于62日發表在Cell雜志上。

兒童早衰癥(Hutchinson-Gilford ProgeriaSyndrome, HGPS)是一種極為罕見的人類早衰類疾病,患者從1歲開始衰老,其平均壽命僅為13歲,多死于動脈粥樣硬化并發的心血管疾病。這種自然發生的罕見疾病,為研究人類衰老提供了獨特的視角和強有力的體系。本世紀初,科學家發現兒童早衰癥是由于染色體上編碼A/C型核纖層蛋白的LMNA基因發生點突變所致,這種突變引發一種被稱為progerin的突變蛋白在細胞核中的異常累積,進而導致一系列衰老相關的細胞缺陷,包括細胞核膜受損、異染色質丟失、DNA損傷修復能力減弱等。然而progerin是如何啟動細胞內的分子開關,繼而觸發了細胞衰老的級聯反應,這一至關重要的科學問題迄今尚未得到解答。

研究人員結合高通量RNA干擾篩選和高內涵生物成像,獲得了NRF2抗氧化信號通路可以直接調控兒童早衰癥細胞衰老這一線索。研究表明,異常表達的progerin與轉錄因子NRF2結合,并將其捕獲鎖定在細胞核膜上,使之無法正常激活下游抗氧化基因的表達,引起細胞的慢性氧化應激。在年輕的正常間充質干細胞中抑制NRF2的活性可以模擬兒童早衰癥的多種加速衰老的細胞缺陷,而在兒童早衰癥患者誘導多能干細胞(iPSC)衍生的間充質干細胞中重新激活NRF2可以有效逆轉細胞加速衰老的表型。

奧替普拉(Oltipraz)作為一種NRF2激動劑,已經被FDA批準應用于治療脂肪肝和肝纖維化的三期臨床試驗。研究人員發現這種小分子可以逆轉兒童早衰癥間充質干細胞加速衰老的表型,并能延緩其在體內的耗竭速度。

這些研究結果不僅有助于加深人們對于人類衰老的認識,而且為延緩衰老及防治衰老相關疾病提供了新的靶標和策略。Cell雜志同期發表的Leading EdgePreviews指出,確立progerinNRF2的功能聯系將有益于通過靶向激活NRF2通路以改善兒童早衰癥的治療。例如,激活NRF2能通過降低活性氧和炎癥反應以降低血管動脈粥樣硬化(兒童早衰癥的主要死因)的發生,激活NRF2也可能通過改善間充質干細胞中的氧化還原穩態以提高細胞的基因組穩定性,從而防止干細胞在體內的加速耗竭

該工作由中國科學院生物物理研究所、中國科學院動物研究所以及美國NIH等科研機構合作完成。生物物理所研究員劉光慧和美國國家癌癥研究所教授Tom Misteli為論文的共同通訊作者。動物所研究員曲靜和生物物理所副研究員張維綺為論文的共同高級作者(co-senior author)。生物物理所博士研究生王麗霞和楊濟平參與了研究工作。該研究受到國家自然科學基金委、科技部“973”項目、中科院先導項目以及中科院生物大分子科教融合卓越創新中心的資助。

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