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間充質干細胞是一種具有多向分化潛能的成體干細胞它不僅能促進損傷組織的再生與修復還擁有良好的免疫調節能力通過調控免疫細胞的增殖、分化和功能狀態調節炎癥因子水平對于各種炎癥相關疾病具有很好的應用前景。

1.本文講述了

什么是間充質干細胞

2.間充質干細胞

在免疫調節中的作用

在炎性關節炎中的應用

對主要臟器炎癥損傷的修復作用

在骨關節中的應用

在脊柱關節炎中的應用

在脊髓損傷修復中的作用

在治療哮喘中的作用

在治療結腸炎中的作用

在治療急慢性腦損傷中的作用

在腎損傷中的應用

什么是間充質干細胞

國際治療協會將間充質干細胞定義為:

(1)貼壁生長具有類似成纖維細胞樣形態;

(2)表達基質細胞的表面抗原但不表達造血細胞表面抗原;

(3)具有向成骨細胞、脂肪細胞以及軟骨細胞分化的潛能。

間充質干細胞除了因很強的自我更新能力及多向分化潛能而具有促進損傷組織再生修復的能力外它對機體的免疫功能也具有很強的調控作用,主要表現為通過影響免疫細胞的增殖、分化和免疫因子分泌而抑制免疫反應因此,間充質干細胞顯示出較強的抗炎能力。

間充質干細胞的免疫調節作用

 

 

   

大量研究證實間充質干細胞可以通過旁分泌機制以及間充質干細胞與免疫細胞間的相互作用介導調節免疫反應平衡最終促使局部炎癥反應下調減輕組織炎癥損傷。間充質干細胞對炎癥免疫反應的調節主要包括對先天免疫和獲得性免疫反應的調節。間充質干細胞在體內外均能調節不同免疫細胞增殖、功能狀態及表型的轉化盡管間充質干細胞潛在的免疫抑制機制尚不十分清楚但是許多研究已經證實間充質干細胞體的生物學作用預示了良好的應用前景。

間充質干細胞對主要臟器的炎癥損傷的修復

免疫炎癥反應對于組織再生是不利的因素盡管炎癥可能加速修復反應帶來的負面效應卻是纖維化形成阻礙再生。因此減輕損傷臟器的炎癥反應程度,可以減輕纖維化修復有利于組織向再生修復發展。

間充質干細胞在炎性關節炎中的應用

免疫炎癥反應對于組織再生是不利的因素盡管炎癥可能加速修復反應帶來的負面效應卻是纖維化形成阻礙再生。因此減輕損傷臟器的炎癥反應程度,可以減輕纖維化修復有利于組織向再生修復發展。

間充質干細胞在炎性關節炎中的應用

免疫炎癥反應對于組織再生是不利的因素盡管炎癥可能加速修復反應帶來的負面效應卻是纖維化形成阻礙再生。因此減輕損傷臟器的炎癥反應程度,可以減輕纖維化修復有利于組織向再生修復發展。

間充質干細胞在炎性關節炎中的應用

免疫炎癥反應對于組織再生是不利的因素盡管炎癥可能加速修復反應帶來的負面效應卻是纖維化形成阻礙再生。因此減輕損傷臟器的炎癥反應程度,可以減輕纖維化修復有利于組織向再生修復發展。

間充質干細胞在炎性關節炎中的應用

 

 

類風濕關節炎是一種常見的以慢性、對稱性進行性滑膜炎為主要表現的炎性關節炎,最終導致骨和軟骨破壞。

科學家在研究中發現,RA患者滑膜間充質干細胞的數目、體外增殖能力以及軟骨分化能力均明顯下降,提示類風濕性關節炎患者的滑膜炎不僅導致骨和軟骨破壞,同時損傷了關節固有的軟骨再生能力。

間充質干細胞兼具軟骨分化及免疫調節特性使其成為治療類風濕性關節炎的希望。 

研究中發現同種異體來源間充質干細胞和間充質干細胞誘導分化的軟骨細胞能夠在體外呈劑量依賴性抑制Ⅱ型膠原誘導的類風濕性關節炎患者外周血和()關節液的T細胞增殖反應,并抑制炎性細胞因子干擾素yTNF的產生,促進抗炎因子4IL10的分泌,顯示了間充質干細胞治療類風濕性關節炎的應用前景。

間充質干細胞在骨關節炎中的應用

 

骨關節炎是一種退行性骨關節疾病,主要表現為關節軟骨進行性消失,骨質過度增生。骨關節炎發病與衰老、肥胖、創傷、炎癥、遺傳等多因素相關。由于關節軟骨的再生修復能力有限,臨床上又缺乏有效促進軟骨修復的治療方法,目前骨關節炎治療以減輕癥狀為主。近年對于間充質干細胞的多向分化潛力及抗炎特性的逐步深入了解,使得間充質干細胞成為有效控制骨關節炎的希望。

實驗利用兩性霉素B注入驢的雙側腕關節誘導骨關節炎模型,造模成功后右腕關節注入懸浮于3m1透明質酸的(1.8~2.3)×10%ml間充質干細胞,腕關節注射相同體積透明質酸作為對照組,實驗結果顯示間充質干細胞關節腔注射不僅能夠改善骨關節炎癥狀,而且能夠延緩骨關節炎的放射學進展,促進關節軟骨修復。單次關節腔注射1×10個同種異體來源間充質干細胞治療兔的骨關節炎模型,治療后8周放射學及組織學檢查顯示間充質干細胞治療能夠延緩骨關節炎的進展。

MsCs治療骨關節炎動物模型的有效性及安全性使其逐步開始進入骨關節炎的臨床治療。 50例輕中度膝骨關節炎患者分為2,其中A組接受關節鏡手術治療,B組在關節鏡手術同時接受了MSCs局部關節腔注射,隨訪結果顯示關節鏡手術聯合MSCs治療能夠顯著改善骨關節炎的臨床轉歸,提高生活質量。 

間充質干細胞在脊柱關節炎中的應用

 

脊柱性關節炎是一組相互關聯的系統疾病,包括強直性脊柱炎( ankylosing spondylitis,AS)、反應性關節炎、銀屑病關節炎、炎性腸病相關性關節炎等。

其發病均與HLAB27具有不同程度的相關性。HLA-B27誘發SpA發病的確切機制未明,可能是HLAB27游離重鏈在內質網發生錯誤折疊,激發未折疊蛋白反應,活化CD4+Th細胞,導致IL-17等前炎性細胞因子的釋放,或游離重鏈在抗原遞呈細胞表面形成同源二聚體,與KIR3DL2CD4T細胞結合,促進后者的存活、增殖及釋放炎癥細胞因子。在B27誘發SpA發病過程中,自身免疫功能紊亂起重要作用,而間充質干細胞的免疫調節作用異常可能參與這一過程的發生。

實驗發現AS患者骨髓來源間充質干細胞的免疫調節作用顯著低于健康人,異常的間充質干細胞導致初始CD4Th細胞向Th17分化,調節性T細胞數目減少,MCs兔疫調節作用異常可能是AS發病的始動因素,而健康同種異體來源的間充質干細胞具有一定的治療作用。

研究中發現間充質干細胞能夠抑制臍帶血初始CD4Th細胞向Th17分化,并抑制Th17細胞產生L1722等前炎性細胞因子,促進Th7表達轉錄因子FOXP3,使其具有調節性T細胞表型。

另有學者在研究中證實間充質干細胞抑制小鼠腹膜活化巨噬細胞等炎性細胞因子的釋放。健康同種異體來源間充質干細胞對SpA關鍵致病因子17TNFa的抑制作用,以及促進調節性T細胞分化的能力使其在SPA臨床治療中頗具前景。

間充質干細胞與脊髓損傷的修復

在脊髓損傷實驗中間充質干細胞能顯著減輕實驗性脊髓損傷的慢性炎癥和損傷所致的機械刺激高敏感性并且證實MSCs對于感覺運動功能的增強作用至少有部分是通過其抗炎/免疫抑制作用來實現的。長期高壓氧(hyperbaric oxygen, HBO)能夠促進缺血性卒中的神經發生同時抑制其炎癥反應。對于神經損傷后的MSCs移植間充質干細胞不僅能直接促進損傷局部的再生修復,而且還能通過減輕局部的炎癥反應,減輕炎性損傷同時減少纖維化形成。

間充質干細胞治療哮喘

研究發現骨髓間充質干細胞能明顯減少支氣管肺泡灌洗液和氣道中的嗜酸性粒細胞以及單核細胞的數量增加IL-10IL-12水平并且小鼠氣道杯狀細胞的增生以及對于乙酰膽堿的反應性均有明顯的下降同時上調肺淋巴結中CD4+CD25+調節性T細胞的數量。顯然骨髓間充質干細胞氣管內移植能夠顯著減輕哮喘的氣道炎癥反應,控制免疫反應程度以減輕肺部炎性損傷從而提高了肺功能。

由于間充質干細胞所具有的免疫抑制效應使得它在慢性哮喘的氣道重塑和氣道炎癥治療中也表現出抑制炎癥的作用。因此間充質干細胞移植有望在多種肺臟炎性疾病的治療發揮作用。

間充質干細胞與結腸炎

間充質干細胞在實驗性結腸炎中具有免疫調節功能和抑制炎癥相關的組織破壞作用。

研究發現人體牙髓來源的間充質干細胞能夠抑制外周血淋巴細胞增殖,誘導一系列免疫抑制因子表達同時能夠明顯改善實驗性結腸炎模型的臨床和組織病理狀態修復受損的胃腸道黏膜組織減少腹瀉及體重下降從而抑制疾病發展。

 間充質干細胞與腎損傷

在實驗中,間充質干細胞治療組小鼠血清肌酸酐水平明顯降低并且明顯改善了腎臟的功能。間充質干細胞治療組在24 h時腎臟組織再生與對照組相比明顯加快。同時治療組Bcl-2/Bad的比例在24 h48 h也明顯升高了。

因此提示間充質干細胞的免疫調節能力發生在早期主要是通過改變炎癥因子譜向Th2分泌譜變化來實現的。

研究發現,通過移植間充質干細胞可以有效地保護受損腎臟表現在血尿素氮、血清肌酐水平以及腎小管損害的下降。病理觀察發現腎臟間質中性粒細胞和單核/巨噬細胞的滲入明顯減少同時降低了髓過氧化物酶MPO的活性、過氧化物的形成、p38細胞分裂素活化蛋白激酶的磷酸化以及TNF-α、單核細胞化學吸引蛋白質1和胞間黏附分子1的表達由此表明間充質干細胞能顯著減輕腎臟組織內的炎癥反應程度。

 

間充質干細胞在急、慢性腦損傷修復中的應用

外傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)是目前世界上造成殘疾和死亡的主要原因之一。有研究發現尾靜脈注射MSCsCXCR4至小鼠TBI模型更多的MSCs趨化至大腦損傷部位同時還激活了MSCsAkt信號通路促進其分泌更多的細胞因子和生長因子促進了TBI邊緣部位血管生成和神經保護。

 

前瞻性臨床試驗發現通過腰椎穿刺輸注人臍帶間充質干細胞6個月后可以明顯改善TBI后遺癥患者的Fugl-Meyer評分(Fugl-Meyerassessments, FMA)和功能獨立自主量表評分(functional independence measures, FIM), 表現在運動、感覺和自我意識等大腦功能的恢復。

 

結語

間充質干細胞因其免疫調節及多向分化的特性越來越受到臨床的重視同時間充質干細胞易于從不同組織中獲取并且具有良好的體外擴增能力使得其在組織損傷炎癥與修復的臨床運用中具有廣闊的前景。

作為最有希望進入臨床應用階段的種子細胞間充質干細胞在許多疾病的治療中表現出了它的優越性特別是對于免疫調節失衡導致的炎癥性相關疾病的治療中表現出良好的效果。此外通過發揮其組織修復作用還能加速由于創傷等原因導致的組織損傷。相信在細胞生物治療領域間充質干細胞將占有重要的地位。

 

 

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